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美白祛斑类化妆品doc

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  美白祛斑类化妆品 学习目标: 1.了解皮肤颜色的构成及影响因素 2.掌握美白祛斑类化妆品的活性成分及其作用机制 3.熟悉美白祛斑类化妆品的功效评价 白皙、光洁、细腻的肌肤一直是亚裔女性,特别是中国女性追求的目标。近年来,我国美白祛斑类化妆品方兴未艾,已经成为市场上最热销的产品。 第一节 皮肤颜色的构成及影响因素 一、皮肤颜色的构成 正常皮肤的颜色主要由以下三个因素决定。 1.皮肤内各种色素的含量与分布状况 皮肤的色素物质主要包括黑色素(优黑素和褐黑素)、胡萝卜素,其中黑色素是决定皮肤颜色的主要因素。不同种族的人群,色素沉积的程度不同,其差别主要是产生各种黑色素的量不同,而不是黑素细胞存在的数目。人类皮肤及头发的颜色不是取决于黑素细胞的数量,而是取决于黑素小体的数量、大小、分布及黑素化程度。 亚洲人属黄色人种,其皮肤的颜色与皮肤内含有的胡萝卜素有关。胡萝卜素呈黄色,多存在于真皮和皮下组织内。以胸腹部和臀部较多,面部较少,因此胸腹等处皮肤颜色呈黄色。 2.皮肤血液内氧合血红蛋白与还原血红蛋白的含量 皮肤的颜色还受血液内氧合血红蛋白与还原血红蛋白的含量的影响。血红蛋白(血色素)呈粉红色、氧合血红蛋白呈鲜红色、还原血红蛋白呈暗红色,各种血红蛋白含量和比例的变化会导致皮肤的颜色也随之改变。 3.皮肤的厚度及光线在皮肤表面的散射现象 肤色还受皮肤表皮角质层的厚薄、表皮透明层及颗粒层的厚薄的影响。若角质层较厚,则皮肤偏黄色;颗粒层和透明层厚,皮肤显白色。此外,光线在皮肤表面的散射现象也会影响皮肤的颜色。在皮肤较薄处,因光线的透光率较大,可以折射出血管内血色素透出的红色来;在皮肤较厚的部位,光线透过率较差,只能看到皮肤角质层内的黄色胡萝卜素,因此皮肤呈黄色。老年人的皮肤,则由于真皮的弹力纤维变性断裂,弹性下降,加之皮肤血运较差而呈黄色。 二、皮肤的色素代谢 (一)表皮黑素细胞和表皮黑素单位 1.表皮的黑素细胞是表皮的重要组成细胞之一,嵌插在基底层细胞之间,具有形成、分泌黑素的功能。人类黑素细胞起源于胚胎神经嵴,在胚胎发育第七周进人表皮,但胚胎时期的黑素细胞并不合成黑素。黑素细胞呈树突状,通过树状突起以1:36的比例与角质形成细胞构成一个表皮黑素单位(epidermal melanin unit)。 2.在表皮黑素单位中,黑素细胞与角质形成细胞之间互相影响,尤其是角质形成细胞可通过接触及分泌碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、内皮素(ET-1)、神经细胞生长因子(NGF)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等对黑素细胞的形态、结构和功能产生明显的影响。 (二)黑素、黑素小体及黑素的形成 1.黑素(eumelanin) 黑素为高分子生物色素,分为优黑素和褐黑素两种。 (1)优黑素(eumelanin):主要是由5,6-二羟基吲哚和少量5,6-二羟基吲哚-2-羧酸通过不同类型的C-C键连接构成的可溶于稀碱的吲哚聚合物,呈棕色或黑色。 (2)褐黑素(pheomelanin):其结构还未完全清楚,一般认为是一种主要由1,4-苯并噻嗪基丙氨基通过不同类型的键合,任意连接而成的含硫高(质量百分数为10%~12%)的聚合物构成的复合物,呈黄、红或胡萝卜色。褐黑素在皮肤中的功效尚不了解。 2.黑素小体(melanosome) 是黑素细胞胞浆内一种特化的细胞器,是黑素细胞进行黑素合成的场所。 3.黑素的形成 过程包括黑素细胞的迁移、黑素细胞的分裂成熟、黑素小体的形成、黑素颗粒的转运以及黑素的排泄等一系列复杂的生理生化过程。 从生物化学反应的角度来看,黑素的形成经过了如图7-1所示的合成途径。 目前公认的黑素形成途径为:酪氨酸→多巴→多巴醌→多巴色素→二羟基吲哚→酮式吲哚→黑素,形成的黑素称优黑素或真黑素,皮肤的色素主要由其组成。在黑素合成中,多巴醌还可通过另一途径经谷胱甘肽或半胱氨酸催化生成褐黑素。优黑素与褐黑素转换机制主要与酪氨酸酶的活性有关,高水平的酪氨酸酶活性导致优黑素的产生,低水平的酪氨酸酶活性导致褐黑素生成。 (三)黑素的作用 表皮角质形成细胞中的黑素以胶体(无定形)和细胞器(黑素颗粒)两种形式存在。两者都起着吸收紫外线的滤光片和自由基清除剂的作用,为角蛋白细胞核DNA、真皮蛋白质、胶原、弹性蛋白提供保护。防止弹力纤维变性所致皮肤老化,保护DNA免受有害因素引起的致突变效应,从而降低皮肤癌的发生率。 (四)影响黑素形成的因素 影响黑素形成的因素很多,可分为细胞内因素、细胞外因素和外源性因素(如紫外线.细胞内的影响因素 (1)细胞内的各种酶:黑素细胞中决定黑素合成速率的是细胞内的多种酶。多年来,人们一直认为酪氨酸酶是黑素生物合成过程中所需的唯一酶。随着黑素合成研究的不断进展,人们发现黑素细胞中还存在其他与黑素合成相关的酶,如:TPR1(DHICA氧化酶)、TPR2(多巴色素互变酶)。它们除了对酪氨酸酶合成黑素具有协助作用以外,还具有合成其他不同类型色素的重要作用。 (2)黑素细胞调控的信号传导途径:主要有:二脂酰甘油/蛋白激酶C途径、氧化亚氮/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G途径、环磷酸腺苷/蛋白激酶A途径、丝裂原激活的蛋白激酶级联途径等。 1)二脂酰甘油/蛋白激酶C途径:在生理状态下,二脂酰甘油自细胞膜产生后数秒或数分钟内即消失,因此对蛋白激酶的活化时间短暂。随蛋白激酶C活性丧失,酪氨酸酶活性下降。 2)氧化亚氮/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G途径:在氧化亚氮合酶(NOS)催化L-精氨酸转变为L-瓜氨酸的过程中,氧化亚氮通过活化鸟苷酸环化酶,导致细胞内环磷酸鸟苷水平升高,进而使蛋白激酶G活化。蛋白激酶G通过磷酸化作用来改变酪氨酸酶活性,使黑素合成量增多。 3)环磷酸腺苷/蛋白激酶A途径:该途径是黑素细胞增殖与黑素生成的信号来源之一。蛋白激酶A激动剂(双丁基环磷酸腺苷、霍乱毒素、异丁基甲基黄嘌呤)和腺苷酸环化酶激动剂(毛喉素)通过不同的方式激活这一信号传导途径,提高细胞内环磷酸腺苷水平,促使黑素细胞分裂,诱导黑素合成。 4)丝裂原激活的蛋白激酶级联途径:许多能刺激受体型酪氨酸激酶的丝裂原肽,均能促进体外正常人黑素细胞增殖。在丝裂原激活的蛋白激酶级联途径中,丝裂原激活的蛋白激酶2(MAPK2)和转录因子Ca2+/cAMP应答元件结合蛋白(CREB),通过蛋白激酶级联反应,使G1期的黑素细胞进入S期,促进黑素细胞合成黑素。 2.细胞外的影响因素 目前认为表皮是一个内分泌器官,许多炎性介质和细胞因子都可由表皮的角质形成细胞产生,表皮的角质形成细胞以旁分泌方式调节黑素细胞的形态和功能。研究发现,表皮黑素细胞的位置和分化受角质形成细胞影响,无角质形成细胞时培养中的黑素细胞不活跃,只有与角质形成细胞发生联系时才形成树突。 近年来的研究证明,黑素细胞生成黑素的活性受到网络控制。皮肤内黑素细胞、角质形成细胞、朗格罕氏细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、神经细胞等组成胞质网络。在这一网络中,许多细胞因子对黑素细胞的增殖分化、树突形成和黑素合成都有影响。能够促进黑素细胞生长和存活的因子有碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、内皮素(ET-1)、神经细胞生长因子(NGF)等,而抑制黑素细胞增殖并使酪氨酸酶活性降低的有白细胞介素-1a(IL-1a)、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等。此外,干细胞生长因子(SCF)能促进黑素细胞分化及黑素合成;干扰素(IFN)在一定条件下,能使黑素细胞形态改变、生长抑制;炎症介质白三烯C4(LTC4)是人黑素细胞的促分裂原,能引起黑素细胞快速增生,并对黑素细胞有趋化作用。 胞质网络除了与细胞因子有关外,还受黑素细胞内各种与黑素细胞调控相关的信号传导途径影响。 3.外源性因素的影响 紫外线是人体长期接触的一个外界刺激因素,是人类黑素细胞增殖和皮肤色素沉着增多的主要生理性刺激。皮肤变黑主要是由中长波紫外线(UVB和UVA)引起,紫外线能引起黑素细胞的增殖及促进黑素产生,出现皮肤色素沉着。有人发现紫外线照射后,花生四烯酸、前列腺素D2、前列腺素E2等都明显增加,从而表现为黑素细胞增多,细胞合成黑素的能力及酪氨酸酶活性增加,于是有人采用光化学疗法治疗白癜风,使缺损区色素恢复。紫外线也可通过刺激其他相关细胞分泌细胞因子来影响黑素细胞的增殖、分化及黑素的合成。 第二节 美白祛斑类化妆品的活性成分及其作用机制 美白活性物质是指可降低皮肤色度或减轻色素沉着,以达到皮肤美白为目的的天然或人工合成的化合物。 一、美白祛斑类化妆品活性物质的作用机制 美白祛斑类化妆品活性物质的作用机制主要是针对影响皮肤色素代谢的各个环节。 (一)抑制黑素细胞内黑素的生成 直接控制、抑制黑素生成过程中所需的各种酶。黑素的形成主要是由黑素细胞内的四种酶:酪氨酸酶、多巴色素互变酶(TRP-2)、过氧化物酶、DHICA氧化酶(TRP-1)等酶单独或协同作用的结果。而要实现皮肤的真正美白,对多种黑素形成酶的抑制就显得至关重要。 1.抑制酪氨酸酶 在黑素形成过程中酪氨酸酶是一主要限速酶,该酶活性大小决定着黑素形成的数量。当前化妆品市场上的美白产品几乎绝大多数以酪氨酸酶抑制剂为主。依据抑制机制的不同,可主要将该类化合物分为两类:一类是酪氨酸酶的破坏型抑制(即破坏酪氨酸酶的活性部位),也就是某种可以直接对酪氨酸酶进行修饰、改性物质,使酪氨酸酶失去对黑素前体——酪氨酸的作用,从而达到抑制黑素形成的目的;另一类是酪氨酸酶的非破坏型抑制,即不对酪氨酸酶本身进行修饰、改性,而通过抑制酪氨酸酶的生物合成或取代酪氨酸酶的作用底物,从而达到抑制黑素形成的目的。 2.抑制多巴色素互变酶 多巴色素互变酶又称(TRP-2),是一种与酪氨酸酶有关的蛋白质,其作用机制是促使所作用的底物发生重排,生成底物的某一同分异构体,最终生成另一黑素,故抑制该酶也可影响黑色素的生成。 3.抑制内皮素 内皮素-1和内皮素-2也是黑素的形成过程中两种不可缺少的胞外物质,对此两种物质的抑制是现在美白型化妆品领域的又一研究方向。 (二)影响黑素细胞的存活和生长 选择性破坏黑素细胞,抑制黑素颗粒的形成以及改变其结构是抑制黑素生成的又一途径。不同作用物质破坏黑素细胞的机制各有不同。如氢醌,虽然其确切的脱色机制至今仍不十分清楚,但研究表明其低浓度时以抑制酪氨酸酶活性为主,高浓度时主要是细胞毒。 (三)还原淡化已合成的黑素或抑制多巴的自身氧化 还原剂可以参与黑素细胞内酪氨酸的代谢,从而减少酪氨酸转化成黑素,达到抑制黑素生成的目的。如维生素C可抑制多巴和多巴醌的自动氧化,而且这类还原剂对黑素中间体起还原作用,因此阻碍了从酪氨酸/多巴至黑素过程中各点上的氧化链反应从而抑制黑素的生成。 (四)干扰、控制黑素的代谢途径 1.抑制黑素颗粒转移至角质形成细胞 如烟酰胺(niacinamide,维生素B3)可以抑制黑色素颗粒通过轴突向角质形成细胞转移,从而减少表皮中的黑色素,达到美白的目的。 2.加速角质形成细胞中黑素向角质层转移及角质层脱落 果酸、水杨酸、维生素A酸等可以促进表皮形成细胞的代谢,加速角质形成细胞中黑素向角质层转移并加快角质层脱落,从而有美白的作用。一些磨砂类产品也可通过机械性的摩擦作用促进角质层脱落。 (五)减少外源性因素刺激黑色素的形成 1.紫外线的防护 由于黑素形成的外源性因素主要是紫外线,因此要控制外源性因素,对紫外线.减少自由基的产生 自由基可以刺激黑色素的产生,故减少或清除自由基也可起到美白的效果。 二、美白祛斑类化妆品活性物质的分类 按不同的作用机制,将美白化妆品的美白活性物质分为: (一)酪氨酸酶活性抑制剂 如氢醌、熊果苷、曲酸、甲基龙胆酸盐、壬二酸、葡萄糖胺、衣霉素等。 1.氢醌(hydroquinones) 化学名称为对苯二酚,分子式为C6H6O2,是一种白色针状结晶,可溶于14倍的水。氢醌是一种传统且有效的美白祛斑成分。氢醌的脱色作用主要有两种机制:①通过凝结酪氨酸酶中的氨基酸,使酶冻结而失去催化活性;②在一定浓度下可致黑素细胞变性、死亡。氢醌的用量超过5%,有可能导致“白斑”现象,并可致敏。由于安全问题,美国已经禁止氢醌用于驻留性化妆品中,非驻留化妆品用量小于1%;我国新版(2002年)化妆品卫生规范中已明确规定氢醌禁用于美白祛斑产品。因此氢醌不适于作为化妆品美白剂。 由于氢醌的不稳定(易氧化)性以及其对皮肤的较大毒性(如形成永久性白斑等),使得对其进行化学修饰成为必然。熊果苷是氢醌的重要衍生物,其具有安全性高、美白效果明显等特点,它的应用与研究已相当广泛。 2.熊果苷(arbutin)及其衍生物 熊果苷是对苯二酚的衍生物,白色粉末,易溶于水和极性溶剂不溶于非极性溶剂。一些天然植物中含有熊果苷,如厚叶岩白菜(bergeniacrassifo1ia)、乌饭树(blueberry)、越橘(cranberry)、熊果(bearberry)和梨树等植物的叶子。 熊果苷的来源包括植物提取、植物组织培养、酶法及有机合成。其中合成品由于其纯度高、色泽浅、活性高,而在市场上占主导地位。 熊果苷是酪氨酸酶抑制剂,能够在不具备黑素细胞毒性的浓度范围内抑制酪氨酸酶的活性,阻断多巴及多巴醌的合成,从而扼制黑素的生成。此外,熊果苷在渗入皮肤后,能破坏黑素细胞,造成细胞结构的改变,从而能有效地抑制细胞内酪氨酸酶的活性。 α-熊果苷由氢醌、淀粉及葡糖苷酶合成。结果表明,熊果苷抑制来自蘑菇及小鼠黑素瘤的酪氨酸酶。α-熊果苷只抑制小鼠黑素瘤的酪氨酸酶,但强度为β-熊果苷的10倍。α-熊果苷的IC50为0.48mmo]/L。根据研究的结果推测α-熊果苷抑制黑素生成的机制为混合型抑制,而熊果苷的机制仅为非竞争性的。 Nishimura等比较了氢醌-α-葡糖苷(即α-熊果苷)与熊果苷对黑素生成的抑制作用。α-熊果苷和熊果苷对酪氨酸酶抑制作用的水平相等。用培养的B16黑素瘤细胞研究两个化合物对黑素生成的抑制作用发现,α-熊果苷具有与熊果苷相似的抑制效果,不会抑制细胞的生长。在这个实验中,当试剂浓度为1mmo]/L时,α-熊果苷未见抑制细胞的生长;而熊果苷在同样浓度下则显著地抑制了细胞的生长。这些结果表明,α-熊果苷和熊果苷主要是通过影响酪氨酸酶抑制黑素的生成,而不是通过杀死黑素细胞。此外在长有棕色毛的豚鼠试验中,两个化合物减少黑素生成约80%。显然,α-熊果苷可作为安全、有效的化妆品成分。 人们为进一步提高熊果苷的功效,开发出很多新衍生物。例如熊果苷的酚羟基酯化物,以及维生素C-熊果苷膦酸酯等。Philippe等将熊果苷的4-酚羟基与烷或烯酰基成酯,酯化试剂为草酸二酯(RCO2CO2R,R=烷基),由此得到的产物可用于化妆品。维生素C-熊果苷膦酸酯有很好的储存稳定性,极佳的皮肤吸收性,在体内被酶水解为维生素C和熊果苷,表现出维生素C的还原活性和熊果苷的酪氨酸酶抑制活性。维生素C-熊果苷膦酸酯对黑素中间体起还原作用,因此阻碍了从酪氨酸/多巴至黑素过程中各点上的氧化链反应从而抑制黑素的生成。 除了氢醌、熊果苷及其衍生物外,还有羟苯基甘氨酸类(hydroxyphenylglycines)、半胱氨基酚类(cysteaminylphenols)等其他化合物也以相似的机制抑制黑素的生物合成。 3.曲酸(kojic acid)及其衍生物 曲酸又称为曲菌酸,化学名称为5-羟基-2-羟甲基-4-吡哺酮(5-hydroxy-2-oxymethyl-γ-pyrone),分子式:C6H6O4,分子质量:142.11。外观为白色针状结晶体,熔点152℃,溶于水、乙醇和乙酸乙酯,略溶于、氯仿和吡啶,微溶于其他溶剂。与氯化铁作用呈特殊的红色,可还原费林试剂和硝酸银氨(NH3AgNO3)。 曲酸由葡萄糖或蔗糖在曲酶作用下发酵、提纯而成。除美白作用外,人们发现曲酸还具有抗菌和保鲜作用。曲酸是环状的吡喃酮化合物,可以进入细胞间质中组成胞间胶质,起到保湿和增加皮肤弹性的作用。曲酸是环状结构的化合物,分子中含有两个双键,能够吸收紫外线,因此曲酸也具有良好的防晒功效。 曲酸的美白机制主要是抑制酪氨酸酶。曲酸与酪氨酸酶中的铜离子螯合,使铜离子失去作用,进而使缺少铜离子的酪氨酸酶失去催化活性,最终达到抑制黑素生成、皮肤美白的效果。另有研究发现,曲酸同时具有抑制DHI(5,6-二羟基吲哚)聚合及抑制DHICA氧化酶活性的作用,是一种能同时抑制多种酶的单一美白剂。由于曲酸对光、热的稳定性较差,容易氧化、变色;易与金属离子,如Fe3+螯合;而且皮肤吸收性较差。因此,人们开发了大量的曲酸衍生物来改进它的使用性能。 目前开发的曲酸衍生物克服了曲酸的以上缺点,有不少品种显示出较强的美白效果。曲酸衍生物的美白机制与曲酸相同。曲酸衍生物通常是通过酯化和烷基化曲酸上的两个羟基得到。酯化可以形成曲酸的单酯或双酯。 目前商品化产品中的双酯——曲酸双棕榈酸酯(KAD-15)是最流行的曲酸美白剂。无论从抑制效果还是从稳定性来看,曲酸二棕榈酸酯均明显优于曲酸,而且更易被皮肤吸收,与氨基葡萄糖衍生物复配后,其美白效果会倍增。曲酸单亚麻酸酯结合了曲酸与亚麻酸的双重美白作用,美白效果很好,并且能有效吸收紫外线,但稳定性不如KAD-15。 20世纪90年代以来开发了许多新的曲酸衍生物,如曲酸苯丙氨酸酶,Vc曲酸酯等。N-曲酸-L-苯丙氨酸有极强的美白活性,其美白机制与曲酸相同,但它IC50值只有曲酸的1/80;N-曲酸-L-苯丙氨酸曲酸酯有更强的美白活性,其IC50值只有曲酸的1/380;Vc曲酸酯是L-维生素C与曲酸在2位上结合的产物,不仅有很好的热稳定性和酪氨酸酶抑制活性,而且同时具有更强的自由基清除功能。 研究还表明,与曲酸有相似吡喃酮结构的化合物同样表现出良好的美白功效。它们来源于发酵,也可以合成。以它们为母核进行衍生化为开发美白剂提供了新的领域。 4.黄酮类 是一类多酚化合物,其基本结构含有15个碳原子,3个碳的链段将两个苯环连接起来。黄酮类分为:异黄酮、花色素、黄酮醇、黄烷、黄酮及黄烷酮等。 近年来,有关黄酮类作为酪氨酸酶的底物替代剂正日益得到化妆品领域的高度重视。黄酮化合物具有可逆性抑制酶活性的作用,其中黄酮醇是竞争性抑制剂,洋地黄黄酮是非竞争性抑制剂。 5.绿茶提取物(green tea extracts) 含有多酚,这是一类有效的抗氧化生物黄酮类。绿茶是酪氨酸酶很强的抑制剂,最具活性的成分包括:表儿茶素3-0-没食子酸盐epicatechin-3-0-gallate-(ECG),倍儿茶酸3-0-没食子酸盐gallocatechin 3-0-gallate (GCG),以及表焙儿茶素3-0-没食子酸盐epigallocatechin 3-0-gallate(EGCG)。它们都是含有活性点五倍子酸基团的儿茶酚。动力学研究表明,GCG是酪氨酸酶的竞争性抑制剂,会与酪氨酸竞争作用在酪氨酸酶的活性部位。此外,可有效地抑制成熟的黑素颗粒从黑素细胞到角质细胞的传递,从而达到抑制黑素的目的。 6.其他活性物质 有人从非洲产的萝摩科Mondiawhitei和漆树科掌漆树Rhusvulgaris等中提取出一种高效的酪氨酸酶抑制剂2-羟基-4-甲氧基苯甲醛,其抑制左旋多巴在酪氨酸酶催化下的氧化ID50仅需4.3mg/m1(0.3mmol/L)。其抑制机制目前有两种推测:一种推测是醛基化合物除了还原作用外还有络合作用,尽管有些实验表明还原剂对酶的Cu2+并无影响,但Cu2+的半径可能较其他二价离子更利于络合;另一种推测是由于醛基一般易于和生理上起重要作用的亲核性基团如巯基、氨基或羟基等结合,尤其能和伯胺(如酪氨酸等)形成席夫碱(schiffbase),从而达到抑制酪氨酸酶的作用。 尿黑酸(龙胆酸)的甲酯和乙酯表现出很高的酪氨酸酶抑制活性,IC50值约为曲酸的2倍,值得关注的是在质量浓度超过100μg/ml时,对DHICA氧化酶有抑制作用。 海洋生物提取物GN的美白机制主要有三个途径:①抑制酪氨酸酶的活性;②可能阻碍黑素细胞的生长;③可能刺激组胞主生渣酶住蚕噬黑素。这是目前使用的美白剂中不曾有的作用途径。事实上人体内真皮层中的黑素就是通过溶酶体吞噬,最终由溶酶体的某些酶来降解的。 根皮素及其苷是国外新近研究开发得较多的一种新型皮肤美白剂。根皮素是存在于苹果、梨等水果及多种蔬菜汁液中的天然活性物质,因在这些植物的根茎或根皮中含量较为集中而得名。根皮素能激活蜂窝蛋白激酶,对细胞无序增生有疗效。根皮素是食品中的抗诱变因子,可用于皮肤癌及其他肿瘤的治疗;有极强的抗氧性,对油脂的抗氧化浓度在10~30ppm之间;外用能阻止糖类成分进入表皮细胞,从而抑制皮腺的过度分泌,治疗分泌旺盛型粉刺;能抑制黑素细胞活性,对各种皮肤色斑有淡化作用等。当浓度为0.3%时根皮素对黑素细胞活性的抑制率可达98.2%,其IC50为0.05%,结果优于曲酸和熊果苷。与曲酸和熊果苷复配,可使抑制率达到100%。 此外,据报道鞣酸(单宁酸)、二苯乙烯及其相关的4位取代间苯二酚、芦荟素(葡糖基蒽酮)及苦参碱、氨基取代的亚硝基胲、嫩桑叶提取物以及大戟属植物山黧豆种子提取物七叶亭等都具有抑制酪氨酸酶活性的作用。 (二)黑素细胞毒性剂 如四异棕榈酸酯、油溶性甘草提取物、氢醌等具有破坏或抑制黑色素细胞的作用。 甘草提取物(glycyrrhiza extract):甘草酸及甘草亭酸具有抑制黑素细胞生长的作用。甘草酸的作用浓度是甘草亭酸的20倍。近年来,人们从甘草中不断提出新的有效成分,如甘草黄酮。研究表明它是一种很好的美白成分,其美白作用主要来自其对酪氨酸酶的抑制及对多巴色素互变异构酶(TRP-2)活性的抑制和对5,6-二羟基吲哚(DHI)的聚合的阻碍。甘草提取物还可干扰细胞增殖周期,使细胞生长受到抑制。随着剂量的增加,黑素细胞数量明显减少。 (三)影响黑素代谢剂(黑素运输阻断剂) 如维A酸、亚油酸等。 抗促黑素细胞激素类制剂:在皮肤中,a-促黑素细胞激素(a-MSH)在刺激黑素的形成过程扮演着重要的角色,而此过程又受控于抗促黑素细胞激素(anti-MSH)。抗黑素细胞激素存在于机体中,并归属于色素调节系统,其活性随季节而变化。最近,对a-MSH的结构、功能和如何作用于受体进行了深入研究。这种受体是B受体(B-receptor),称之为MClR受体。当阳光猛烈,a-MSH的量超过anti-MSH时,细胞膜上的MClR受体与a-MSH结合,结果导致黑素合成增加和色素沉着增加;当阳光柔和,anti-MSH的量超过a-MSH时,anti-MSH与MClR受体的结合增加而使黑素的合成和色素沉着减少。a-MSH和anti-MSH对于加速和减少黑素的形成起着重要的作用。根据a—MSH和anti-MSH优势的不同,肤色也相应有所变化。根据此原理,只要在皮肤美白产品中加入anti-MSH,即可使皮肤处于anti-MSH优势的生理状态,可增强皮肤抵抗a-MSH的能力。 根据此研究,已经有公司研究出非常出色的具有抗促黑素细胞激素活性的物质,用于美白皮肤。 (四)遮光剂(防晒剂) 如对氨基苯甲酸酯类、肉桂酸酯类等(详见第九章)。 (五)还原剂 黑素由细胞分泌后,呈现氧化态,具有明显的黑色。如使用还原剂,将黑素加以还原,则变为无色的还原型黑素,但这种对黑素的还原作用是可逆的。通常使用的还原剂有维生素C、维生素E及其衍生物等。 1.维生素C及其衍生物 是著名的抗氧化剂,对除去后天性黑素沉积有明显效果,并且具有抗氧化和清除自由基作用。其美白机制有两种:一是使氧化性黑素还原为无色的还原性黑素;二是抑制酪氨酸酶的作用。其美白、祛斑效果十分明显。 维生素C不仅能还原黑素,而且还能参与体内酪氨酸的代谢,从而减少酪氨酸转化成黑素。淡化、减少黑素沉积,达到美白功效。 维生素C溶于水,皮肤吸收性差,在空气中极不稳定,易氧化变色。因此,近年来其衍生物应运而生,维生素C的酯一般是2,6位衍生产物,其稳定性和皮肤吸收性好。常用的有维生素C膦酸酯镁、维生素C棕榈酸酯等。 维生素C的膦酸酯盐主要有维生素C膦酸酯镁和维生素C膦酸酯钠。维生素C膦酸酯镁的美白效果较维生素C膦酸酯钠好,价格也较后者低,在维生素C类美白剂市场中占有主导地位。 维生素C棕榈酸酯是应用广泛的维生素C的脂肪酸酯,它是油溶性,用于化妆品常与其他美白剂复配,从而获得稳定、高效的美白效果。 2.原花青素(proanthocyanidins,简称PC) 是由不同数目的黄烷-3-醇或黄烷-3,4-二醇聚合而成。其中将二~四聚体称为低聚原花青素(proanthocyanidin oligomers,简称OPC),五聚~十聚为高聚体(proanthocyanidin polymers,简称PPC)。原花青素的多羟基结构使它具有特殊抗氧活性和清除自由基的能力。近10年来低聚原花青素在欧美、日等国家的保健品、化妆品领域得到广泛应用,并享有“皮肤维生素”和“口服化妆品”的美誉。 低聚原花青素是纯天然、水溶性的,且在280nm处有较强的紫外吸收性。可抑制酪氨酸酶的活性,其机制尚不清楚,可能是与原花青素具有金属络合特性有关,因酪氨酸酶中含有铜离子,铜离子对酶活性有重要作用;可将黑素的邻苯二醌结构还原成酚型结构,使色素褪色;可抑制因蛋白质氨基和核酸氨基发生的美拉德反应,从而抑制了脂褐素、老年斑的形成。可与维生素C或E之间起协同效应。低聚原花青素的这些特征使得它在国外防晒美白化妆品中占有重要地位。 (六)化学剥脱剂 如果酸、亚油酸。、亚麻酸、感光素401号等。 果酸具有很强的软化角质层,脱去死皮的作用,使皮肤细腻、有光泽。果酸之所以具有美白功效,主要是因为它能促进含有黑素的角质细胞脱落,而新形成的角质细胞可能含有较少的黑素。大多数美容产品中都声称含有果酸,它的使用往往与其他美白剂复配。天然果酸中有乳酸、苹果酸、水杨酸及其衍生物。研究表明L-酸的酪氨酸酶抑制率优于维生素C膦酸酯镁。α型果酸都具有较强的皮肤刺激性,而β型果酸则刺激性小,因此低刺激β型果酸是主要开发的方向。 (七)内皮素拮抗剂(endothelin antagonist) 当内皮素的拮抗剂进入表皮并与黑素细胞的受体结合后,黑素细胞不再受内皮素的影响,从而让每个黑素细胞内黑素的合成速度都降低到该生物体本身的遗传因子和调节因子所规定的正常水平,不会再出现黑素不均匀和局部过度的黑素化,使皮肤的色调均匀一致。 由于内皮素拮抗剂作为新型美白剂的研究尚处于起步阶段,因此相关研究报道较少。 不同物质的美白作用机制各有不同,某些物质还可以通过两种以上的途径和机制发挥美白作用。 美白祛斑类化妆品的功效评价 美白化妆品的功效可以从安全性及有效性两个角度进行评估。评价的方法主要分为两大类:美白活性成分分析及美白效果评价。 一、美白活性成分分析 美白活性成分分析是指通过高效液相色谱(HPLC)等方法对美白化妆品中的美白活性物质的种类与含量进行测定,以此推测其美白效果。 二、美白效果评价 (一)细胞水平功效测定 1.酪氨酸酶活性测定 黑素细胞的黑素合成机制是复杂的,人们对黑素合成调控的认识经历了酪氨酸酶单酶学说到多酶学说,目前又发现酪氨酸酶呈现多态性,至今没有定论。从国外文献来看,评价美白化妆品的功效,主要以检测施加美白化妆品有效成分后,是否抑制酪氨酸酶活性为主要手段。 酪氨酸酶活性检测方法有放射性同位素法、免疫学法和生化酶学法,其中以生化酶学法较为简单成熟。酶的材料来源可以从蘑菇中得到的酪氨酸酶,也可以从B-16黑素瘤细胞或动物皮肤中得到。 酶实验法简单易行,无需动物实验或细胞实验的烦琐步骤,实验结果可快速得到。但酶法仍需结合各种实验方法,才能正确评价化妆品的美白功能。 在测定美白活性物质对酪氨酸酶活性的抑制作用时,常用半数抑制量IC50(the 50%inhibitory concentration)或ID50(the 50% inhibitory dose)来表示其抑制效果。IC50或ID50值越小,表明活性物质的抑制作用越大。 2.黑色素含量测定 方法是将B-16黑素瘤细胞用0.1%葡糖胺培养至完全白化,再加入2mmol/L茶碱促细胞恢复到黑素合成状态,同时加入试样,镜检细胞颗粒的色调判断样品对新生的黑素抑制/促进效果。最后对细胞颗粒进行离心分离操作,使细胞内颗粒释放出来,于420nm测吸光度,进行黑素总量的测定,以判断样品对黑素数量的影响。 但该方法对细胞数量、环境温度、测定时间等因素要求高,操作步骤比较复杂,如果样本量较多时,被测试细胞在等待过程中会出现死亡,如果死亡细胞数量过多,就会影响测试结果的准确性。 美白活性物质功能评价的最重要检测指标,就是细胞中黑素含量测定,无论美白活性物质是抑制酪氨酸酶活性,或者阻断信号传导途径还是通过其他途径作用,其美白效果的最终评判要以黑素细胞中黑素含量是否降低为准则。目前美白活性物质的功效评估较多采用生物化学(分光光度法)测定黑素细胞中的黑素含量。此方法经典稳定,但由于需要将被测细胞破碎,专门提取黑素进行比色分析,从而导致操作步骤比较复杂,实验要求高,使其应用受到一定的限制。 细胞图像分析技术是近年来发展起来的组织中物质定量检测手段。是根据特殊染色组织的像素点多少进行定量。在这个过程中,细胞经10%甲醛溶液固定,不存在细胞死亡问题,数据的采集和处理均由计算机完成,减小了误差,可以保证结果的正确性、可靠性。该方法研制初期主要用于正常组织中物质含量测定,甲醛具有简便、快速、准确等特点,因此逐渐被引用于正常组织中物质含量测定。细胞图像分析系统包括显微镜、摄像系统、计算机和图像分析软件等,它通过定区、定放大倍数来测定特殊染色物质像素量的多少,以此对被测物质定量。 3.细胞水平测定的其他内容 美白活性物质在细胞水平的功效评估除了测定酪氨酸酶活性抑制情况、黑素细胞内黑素含量之外,还包括: (1)通过四唑盐比色法(MTT法,methylthiazol tetrazolium):测定观察组和对照组吸光度值,根据吸光度值计算细胞增殖指数,观察美白活性物质对黑素细胞生长情况的抑制作用。此外,还可以通过乳酸脱氢酶(LDH)测定方法以及显微镜观察等方法研究美白活性物质对黑素细胞的生长的影响。 (2)通过光镜、电镜观察黑素细胞外部形态,研究对黑素细胞形态、结构的影响。 (3)通过分子生物学方法(northenblot,southenblot)对黑素合成过程中相关酶(酪氨酸酶,DHICA氧化酶和多巴色素互变酶)的mRNA、DNA的表达水平及酪氨酸酶合成量进行测定,以评价美白活性物质对这些酶的影响。 (二)人体皮肤试验 人类的肤色有白色、黄色、黑色、棕色等不同种类。对于皮肤颜色变化的判定,最初采用目测法,但这种方法受观察者的光感差异、观测时的照明光源影响很大。随着科技及相关研究的进一步发展,人们采用照相的方法判定皮肤颜色的变化。这种方法是通过在相片上分析皮肤灰度值的变化来评价皮肤颜色的变化,但照相法受照相时光线及冲印条件的影响很大,而且反映的皮肤颜色变化单一。肤色的变化不能简单地以黑白概全,所以以往肤色量化采用的灰度值不适用于肤色的判断。近年来,国外普遍采用国际照明委员会(CIE)规定的色度系统(Lab色度系统)测量皮肤颜色的变化。通常认为该方法量化比较准确,能够反映皮肤颜色空间多位的变化,使肤色的量化更可靠。在Lab色度系统中,Lab色度系统表明了颜色在颜色空间的位置,并加以量化,使颜色变化可以以数值的形式表达。通过全面、准确的量化,肉眼不能观察到的细微变化也可以反映出来。另外,Lab色度系统反映的是皮肤颜色的色彩变化,它不仅能反映肤色的黑白变化,还能反映皮肤的变红、变黄等。因而在以肤色变化为观察终点的人体肤色分类及防晒、美白化妆品功效评价中,Lab色度系统得到了普遍应用。 通过人体皮肤试验评价美白化妆品的美白功效主要包括以下两种方法: 1.色素沉着的抑制效果试验 随机选择皮肤健康的成人,以前臂内侧2cm×2cm区域为受试部位。一侧为试验区,另一侧为对照区,以人工紫外光源诱导色素沉着形成。每周末色度计测定一次,根据皮肤色度减退程度评价美白剂的功效。 2.人体试用试验测定色斑改善效果 人体试用试验的评价方法通过对使用产品的受试者凭视感制定,用图像解析进行污斑的定量化,确认增白剂对污斑的改善效果。 (三)动物试验法 该方法采用皮肤黑素细胞和黑素小体的分布近似于人类的黄棕色豚鼠(试验结果重复性好),在外涂化妆品28天后取皮肤活组织,固定、包埋、切片,进行组织学观察,基底细胞中含黑素颗粒细胞计数及多巴阳性细胞计数。欧美等国已禁止用动物做化妆品试验。 总体而言,随着美白化妆品需求量的增加,投入使用的新型美白化学物越来越多,但是与之相适应的美白功效检测方法仍存在许多不足,迫切需要对这些方法进行改进,或寻找新途径来检测这些指标,以便能够更加正确地评价原料和产品的美白功效。

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